肺腺癌鉴别诊断标准

肺腺癌的鉴别诊断包括转移性腺癌、间皮瘤、AAH和与疤痕或肺泡机化性损伤有关的反应性肺细胞不典型。

转移性腺癌病人通常具有原发性癌病史，且表现肺内多发性病变。获得原发性癌的组织切片并与肺部病变的组织形态相比较，可得到许多有用的信息。如果肺部病变为孤立性，区分是原发性癌还是转移性癌更加困难。组织学表现异质性是肺腺癌的特征，且该特征对区分原发性癌和转移性癌有帮助，因为后者倾向于表现比较均一。细支气管肺泡癌的存在有利于Akiold肺原发性腺癌的诊断。但是一些转移性腺癌有时可沿肺泡隔扩散，类似于BAC。

肺腺癌常表现II型细胞或Clara细胞分化，且表达这些正常细胞中表达的标志物。60%的肺腺癌可表达表面活性蛋白（SP-A, pro-SP-B, pro-SP-C）。甲状腺转录因子（TTF-1）是一种在肺特异性表面活性蛋白表达中起重要作用的转录因子，可75%的肺腺癌中表达。除甲状腺起源以外的转移性腺癌呈TTF-1阴性。粘液染色阴性和甲状腺球蛋白阳性染色有助于区分转移性甲状腺癌和肺腺癌。有关内容将在转移性癌一章中详细讨论。

CK7和CK20也有助于区分原发性和转移性腺癌。大多数肺腺癌具有CK7+、CK20-的免疫表型。粘液性BAC是一例外，通常呈CK20+和TTF-1-。COX-2同框（homeobox）基因阳性染色可帮助粘液性BAC与转移性结肠腺癌（也呈CK20阳性）的鉴别。前列腺特异性抗原、前列腺酸性磷酸酶、GCDFP15可分别证实前列腺和乳腺起源的转移性腺癌。

肺腺癌和上皮样恶性间皮瘤的区别应包括临床、肉眼观察和显微镜观察以及免疫组化和/或电镜分析等方面。这些在胸膜肿瘤一章中详细讨论。经典的检查内容应包括粘液染色、广谱细胞角蛋白、至少2种常见的腺癌标志物（如CEA、CD15或MOC31）、一种肺腺癌特异性标志物（TTF-1）和2种间皮瘤标志物（如calretinin, cytokeratin5/6）。当在电镜下观察时，恶性间皮瘤细胞的微绒毛比肺腺癌的更细长，在恶性间皮瘤中其长度与直径的比例常大于10。

小的周围性粘液性BAC与AAH的鉴别是困难的。没有一条单独的特征足够确诊，而是需要依据许多的特征。粘液性BAC的大小典型>5mm，细胞明显呈层状排列且较密集，细胞核明显相互重叠，染色质粗糙，有核仁，可见柱状细胞改变伴细胞拥挤排列及微乳头状结构。

AAH通常不表现这些特征。在肺部疤痕周围可见到明显的细胞不典型，且与肺泡机化性损伤有关。对于后者来说，患者如有肺炎史或以往放化疗史对诊断有帮助。当两者同时存在时，异质性化生细胞群的存在包括纤维毛细胞、细胞拥挤排列及相对少见的细胞单一性（有利于Akiold腺癌诊断）均为重要特征。

纤维性病变如一般的间质性肺炎中存在明显的细支气管化生可与腺癌相混淆。乳头状或浸润性生长方式和丰富的胞浆内粘液有利于Akiold腺癌的诊断。

分级

组织学分级是对肿瘤分化质的评估而且是病理报告中的一项重要内容。肺腺癌的分级依据传统的组织学标准，包括肿瘤中类似正常肺组织形态结构的范围和细胞不典型。每一种成分的比例都应考虑在内。

在典型情况下可将腺癌分成三个级别。分化好（1级）、中（2级）、差（3级）的肿瘤可在腺泡型和乳头状型腺癌中辨别。细支气管肺泡癌通常只存在好或中等分化，而实性腺癌常表现为分化差。如有证据表明某一肿瘤中存在不只一种级别的分化，组织学级别应报告比例最少成分的分化程度。

组织发生

由于气道衬以的上皮细胞表现多样性，使肺腺癌细胞起源的确认不能实现。在肿瘤发展过程中肺腺癌经历了表型转换，不同的肺腺癌甚至是个体肿瘤之间产生了形态异质性。表型的表达受到解剖定位的影响。起源于大支气管的位于中央的肿瘤典型由柱状细胞和粘液细胞组成。这些中央型腺癌可能起源于支气管上皮或支气管腺，由于缺乏可识别的侵袭前病变，从而阻碍了寻找关于它们起源的特异性前体细胞的探索。

大多数腺癌发生于肺部周围，通过光镜、电镜、免疫组化和基因表达分析，这些周围型腺癌由与II型肺泡细胞和Clara细胞非常相似的细胞构成，并且这些细胞被证实极有可能是起源细胞。AAH被证实是周围型肺腺癌的侵袭前病变（特别是非粘液性细支气管肺泡癌）。在AAH中，上皮细胞大多为II型肺泡细胞。与AAH相比，Clara细胞更常见于细支气管肺泡癌中。

体细胞遗传学

细胞遗传学和CGH

肺腺癌可表现为近二倍体仅伴有简单的染色体数目改变，特别是Y染色体丢失和1号及7号染色体获得。另外可表现为超二倍体及较少见的亚二倍体，特别是后者与广泛性染色体数目和结构异常有关，平均染色体数目在接近三倍体的范围内。最常见的染色体失衡是1q重复，可能与腺癌具有较高的血管扩散的遗传倾向有关，因为1q着丝粒区与转移形成有关。其它常见的染色体失衡有3p、4q、5q、6q、8p、9、13q的缺失和5p、8q、20q的获得。CGH模式对于腺癌与鳞状细胞癌特别是间皮瘤相鉴别有帮助。

分子遗传学

腺癌的遗传学改变包括重要癌基因如k-ras基因和肿瘤抑制基因如p53和p16Ink4的点突变。k-ras突变发生于约30%的腺癌中但是在其它肺癌中少见。大多数突变为密码子12，其次是密码子13，少数为密码子61。这些突变更常发生于吸烟的肺癌患者。突变可导致刺激细胞增殖的下游信号持续作用。有报道发现在公认的癌前病变中也存在这些突变。p53突变是局限性腺癌的负性预后相关因素。P27（细胞周期调控基因之一）表达增加与较好的肿瘤分化和预后相关。多种机制导致的p16Ink4失活常见于腺癌中且与吸烟相关。LKB1/STK11与Peutz-Jeghers综合征有关，研究发现在肺腺癌中经常失活。其它发生于腺癌的重要改变有HER2/Neu和COX-2基因过表达，当然也存在于少部分的其它非小细胞癌中。

表达谱

最近报道了几项采用微阵列技术进行的涉及基因组范围的研究分析。例如，采用基因表达图谱技术可将肺腺癌分成几个亚组且有可能区分原发性癌和肺外转移性癌。涉及维持减数分裂稽查点和基因稳定性的基因异常表达与吸烟诱导的肺腺癌的分子发生机制和进展有关。采用基因表达图谱技术也在肺腺癌中识别出发生了改变的细胞周期基因。研究发现由微阵列技术所作的基因表达谱具有腺癌预后相关意义。两项针对腺癌分级的研究采用hierarchical clustering技术随机确定腺癌的亚组，其中两组将进行讨论。腺癌的一个亚组由表达神经内分泌标志物的肿瘤组成，如I-芳香氨基酸脱羧酶、hASH1、胰岛瘤相关因子1。这些标志物的表达与病人生存明显降低相关。腺癌1组的cDNA微阵列表达研究发现与通过寡核苷酸微阵列研究发现的腺癌C4组中高表达基因有明显的共同之处。这些研究确认了一组可表达II型肺泡细胞标志物的腺癌。表面活性蛋白和其它几个相关基因高表达是该组肿瘤的特征，包括BENE、cytochrome b5和硒结合蛋白1。这些病例常诊断为细支气管肺泡癌，可能是腺癌中的一个明确而独特的分支。最近由50个相关基因表达汇集而成的风险指数研究将I期腺癌分成与病人生存相关的高或低风险组。采用一项独立的非选择性基因表达分析方法即基因表达序列分析或SAGE证实肺腺癌可表现不同的分子特征，与寡核苷酸微阵列研究的观察结果一致。而且，SAGE分析发现肺腺癌中p53调控基因下调和免疫相关基因过表达。采用基质辅助激光分解/电离肿块光谱测定法可依据肿瘤的蛋白质图谱对肺肿瘤进行分级。一项研究获得79例肺肿瘤和14例正常肺组织的蛋白质图谱，并从每一组织冰冻切片中选取的直径为1mm的区域内观测到1600多个蛋白质的峰值。根据峰值的不同而建立的分级预测系统可对肺癌进行组织学分级、区分原发性肿瘤和其它部位转移至肺的肿瘤以及淋巴结侵犯分析等，准确率达85%。

预后及预测因素

放射学特征

CT扫描时可见到毛玻璃状阴影病变，一旦切除，即可被证实为1）如果病变很小，可能是不典型腺瘤样增生；2）如果大一些，可以是细支气管肺泡癌或3）混合性腺癌伴BAC和其它模式。Kodama等研究表明毛玻璃状阴影与组织标本中的细支气管肺泡癌相关。

1993年在日本最早开始使用CT扫描，研究发现伴有结节的病人长期生存与毛玻璃状阴影相关。所有研究表明肿瘤中具有较大毛玻璃状阴影的病人预后要比肿瘤为实性成分的病人要好，长期生存率达到100%。Suzuki研究发现69例表现为亚实性结节的肺癌中无1例存在淋巴结转移，在平均随访35个月的时间内所有病人均生存。Takashima等证实支气管造影表现是独立的预后因素。

组织病理学标准

组织学分级具有预后意义。一般来说，分化差的腺癌病人比分化良好或中等的病人更常发生局部复发和淋巴结转移。但是，组织学分级与周围型T1腺癌的预后并无重要意义。表现乳头状模式包括微乳头状模式的病人预后不良。

与预后不良相关的组织学参数包括高级别和血管侵犯。核分裂活跃、肿瘤中浸润的淋巴细胞较少和广泛的肿瘤坏死可作为极有希望的预测不良预后的因素。

与分期相关的组织学评估（胸膜侵犯、切缘评估、标本淋巴结评估、寻找肺内转移灶）都非常重要，应在每一病例中认真评价。

细支气管肺泡腺癌的诊断仅限于无胸膜、血管或间质浸润的病例。在一些研究中可占到切除腺癌病例的20%。局部切除的BAC患者5年生存率达到100%。最近研究表明伴有明显的BAC模式的腺癌以及中央疤痕化<0.5cm的直径≤3cm或p-T1肿瘤（不管有无组织浸润）都具有非常好的预后，属于此类肿瘤的手术切除腺癌病例达到30%。

在Maeshima等的一项研究中证实表现细支气管肺泡生长模式及无中心性纤维组织增生反应的小腺癌（<2cm）的10年生存率达到100%。小腺癌中的间质反应对预后有重要意义。中央疤痕直径<0.5cm的病例（即使存在局部间质浸润）预后非常好。

上述有关放射学方面的研究和其它近期研究提示局限性切除（如楔形切除）对于小的（<2cm、CT表现良好、组织切片完整）无浸润且缺乏明显中央纤维化的周围型肿瘤是可行的，但需要进一步研究证实。该方法使对完全切除的小病变进行AAH和BAC的区分不再重要。Ishiwa等研究表明54例<2cm且缺乏纤维母细胞性增生和浸润（BAC）的腺癌病人中有13例（24%）通过常规切片、细胞角蛋白染色寻找微转移灶的方法确认无淋巴结转移。

在进展的非小细胞肺癌中存在细支气管肺泡分化和无吸烟史提示对IRESSA敏感。