返老还童！40岁兄弟双双退化成“儿童

嘻嘻哈哈

返老还童，是千百年间无数人梦寐以求的愿望，但对于42岁的迈克尔，39岁的马修两兄弟来说，这代表着无尽的折磨。他们曾经成家立业，但现在，他们又一天天无可避免地退回到“幼儿”。


两兄弟患病前

他们像其他人一样上学、工作、结婚、生子，突然有一天两个兄弟幼稚地争吵，看起来有点奇怪……因为他们各方面一切正常，偶尔展露出的一点幼稚，并没有人联想到罕见疾病，家人也没有在意。

直到有一天哥哥迈克尔精神恍惚、被从旅馆赶出来流浪街头，弟弟马修则生活在家里成堆的垃圾中、几乎将自己饿死，远在西班牙的父母回到英国看到这一切惊呆了。

原本努力生活工作的中年男人，几十年来一直十分正常，而现在，他们却都退化为了“智力障碍人士”，甚至像儿童般连生活都无法自理。


两兄弟生病后
父母将两个儿子送到了医院，接受了多项检查。从当地县医院被转到市医院，而后是全英国最好的医生，再然后是世界各地的杰出专家飞赴英国，来研究兄弟俩的病例。几个月之后，迈克尔和马修终于得到确诊—克拉伯病。

Krabbe病（Krabbe disease），又称为球形细胞脑白质营养不良，是一由beta半乳糖脑苷脂酶（也称为半乳糖神经酰胺酶，galactosylceramide beta hydrolase， GALC）缺乏导致的致命的溶酶体贮积病，是一种罕见的常染色体隐性遗传病。1916年由丹麦科学家Krabbe首次描述,欧洲发病率估计为1/100000，美国发病率估计为1/250000，我国目前缺乏相关的流行病学资料。







发病机制







Krabbe病是一种遗传病，致病基因是GALC基因，也称为半乳糖神经酰胺酶基因，位于染色体14q31，目前已识别约200种GALC突变形式。







临床表现







Krabbe病症状的严重程度和发病时间密切相关，症状包括易怒、发热、四肢僵硬、喂养困难，以及智力和运动发育缓慢等。根据发病年龄可以分为早发婴儿型和晚发型。85%-90%的患者在婴儿期表现出进行性神经功能恶化并在两岁前死亡。晚发型的症状相对轻，生存期相对更长，可以进一步分为晚发婴儿型、青少年型和成年型。

早发婴儿型：症状通常可以分成三个阶段。第一阶段，出生后数周至数个月内（多在3个月内，10%在1岁后）发病，发病之后，出现静止不能，易激惹，呕吐，喂养困难，婴儿可能对光、声或触摸刺激异常敏感，出现强直性伸肌痉挛。第二阶段，逐渐出现视力障碍，出现对抗惊厥药物反应差的癫痫样发作。第三阶段，疾病的晚期，出现视力丧失、听力丧失和去大脑状态。

晚发婴儿型：通常13-36个月龄发病，出现易激惹、视力障碍和步态异常，随着疾病进展，这些症状逐渐加重，并且出现痫性发作，情绪不稳定等。通常在6岁左右去世。

青少年型：患儿逐渐出现视力障碍、震颤、步态障碍和注意力缺陷多动障碍，并且以不可预测的速度进行性加重，导致患儿严重失能，通常在诊断后的十年内去世。

成年型：可表现为手灵活性丧失，无力，四肢烧灼样感觉异常，痉挛状态、共济失调、视力和听力障碍、精神发育迟滞，或可表现为肢体远端感觉丧失和肌肉萎缩，脊柱侧弯。极少患者症状局限于无力且不伴智力衰退。此类GLD患者的病情进展相对缓慢，生命周期受到一定的影响，但生活质量会大大下降。







诊断







1. GALC活性测定 白细胞或培养的成纤维细胞GALC活性测定是重要诊断依据，当酶活性低于正常均值的5%即可确诊，但酶活性的高低不能作为临床分型及病情预后的指标。

2. 基因检测  GALC基因分析是Krabbe病的确诊依据，不同种族突变类型不同。

3. 脑脊液蛋白 第一症状出现时脑脊液中的蛋白质水平升高，电泳显示白蛋白增加，β-珠蛋白降低。迟发型婴幼儿组患者的脑脊液蛋白异常，但在青少年或成年组患者中脑脊液蛋白可能正常或仅略有升高。

4. 影像学 CT及MRI典型表现包括大脑、小脑、丘脑、基底核、胼胝体等的异常信号改变，可见对称性钙化，脑室周围半球后部脑区白质脱髓鞘病变，晚期可见脑萎缩、脑室扩大。

5. 脑电图（EEG） 是杂乱无章以及慢节律的，而且有阵发性放电，双侧可能不对称。

6. 肌电图（EMG） 有肌束颤动，运动神经传导速度普遍下降，有深腱反射亢进，电生理研究显示明显的周围神经病变。在成人型患者中，神经传导可能正常的，或肌电图表明脱髓鞘性神经病变。

7. 病理活检 Krabbe病的神经解剖病理学特征是白质硬化。在酶学分析可用之前，诊断通常是通过临终前脑部活检来确定的，表现为髓鞘的弥散性丢失，胶质细胞增生，以及特征性发现在白质中大量浸润多核球形细胞。

8. 其他 视觉或听觉诱发电位（VER，BAER）异常，脑干听觉诱发电位发生在早期异常，而视觉诱发反应异常发生较迟。







治疗







早发型球形脑白质营养不良患者预后很差，为严重的致死致残性疾病，多于婴幼儿期死亡。少年型和成年型病程进展缓慢。

目前克拉伯病尚无特异疗法，主要为支持和对症治疗。对于处于病程一期和二期的患儿只能进行对症治疗，如控制抽搐，肌松剂缓解痉挛，抗惊厥药物控制痫性发作，康复治疗改善运动能力，对吞咽困难患者给予管喂营养支持等。

有初步证据表明，如果在症状出现前进行造血干细胞移植，婴儿型Krabbe病患者可获益，但是还没有可靠的方法预测这些婴儿的较晚期表型，而且一些患者不接受治疗也仅有及轻微症状或没有症状。现有证据表明，有症状的晚发型（青少年型）Krabbe病儿童即使症状出现后进行造血干细胞移植，也是可以获益的。

以色列科研人员对克拉伯病进行了大量的研究，积累了丰富的经验，研发出许多创新型疗法：如基因疗法、干细胞移植、生物酶替代疗法等。