小婴儿也会得糖尿病？新生儿糖尿病

嘻嘻哈哈

半月前，1个多月的小甜突然出现嗜睡、精神差、呼吸快，甜甜妈妈急忙带着她去了当地医院，在医院常规检查时发现血糖25.4mmol/L，严重的代谢性酸中毒，尿检还发现了酮体。这让医师警惕起来，难道1个月的她得了糖尿病合并酮症酸中毒。受专科治疗，经过半个月余的治疗甜甜血糖平稳下来，妈妈悬着的心放了下来。
新生儿糖尿病就是出生6月内发生的糖尿病，即NDM。在NDM中，80%~95%的患儿与单基因突变有关，因此也称为新生儿单基因糖尿病。至今发现相关基因有20余种。
新生儿糖尿病是一组异质性单基因遗传病，临床少见，多发生在6月龄以内，少数发病年龄可达12月龄。按病程NDM可分为暂时性新生儿糖尿病（transient neonatal diabetes mellitus，TNDM），永久性新生儿糖尿病（permanent neonatal diabetes mellitus，PNDM）和NDM相关综合征。NDM罕见，新生儿糖尿病的发生率为1/50万～1/40万，我国尚无相关数据报道。其中约50%是PNDM，50%是TNDM。
2018年5月11日，国家卫健委等5部门联合发布了《第一批罕见病目录》，新生儿糖尿病被收录其中。


病因



NDM呈常染色体显性、隐性或非孟德尔遗传。其病因为胰岛β细胞发育、功能或胰岛素信号通路中起关键作用的单个基因突变造成胰岛β细胞缺失或功能丧失而致病。目前已发现23种不同的NDM临床亚型。新生儿糖尿病最常见的原因是 KATP通道的两个蛋白亚单位基因 KCNJ11 或 ABCC8 的突变，近 2/3 的 PNDM 及大部分的 TNDM1 型的发生都是这种突变所致，其次是INS基因突变。


症状



NDM的临床特征包括宫内发育迟缓、低体重、发育不全、多尿和严重脱水。根据遗传变异不同，部分患儿还有出生缺陷、肌力异常和神经系统疾病。
TNDM常表现为严重的宫内发育迟缓，出生后很早（常在出生后1周）即出现严重的、非酮症性高血糖，12周后可恢复，50％～60％在青春期前后复发，复发后临床表现类似于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）。
PNDM多为出生时小于胎龄儿，常以糖尿病为唯一临床表现，也有少部分患者同时具有胰腺外的临床特征，如NEUROD1基因突变致PNDM常伴有中枢神经系统异常；HNF1β基因突变致PNDM常伴有肾脏病变或生殖系统异常等。PNDM无缓解期。
NDM相关综合征是指有新生儿糖尿病的多种综合征，包括Wolcott-Rallison综合征、X连锁内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征（IPEX综合征）和Mitchell-Riley综合征等。

诊断



新生儿糖尿病的诊断依靠临床表现、实验室检查和基因检测。新生儿糖尿病分型诊断的金标准是基因检测。既往通常使用一代测序，Sanger法最常见。
新生儿期或生后6周内出现持续空腹血糖≥7 mmol/L(120 mg/dL)，病程持续2周以上，需给予胰岛素治疗维持正常血糖者可诊断NDM。具体分型和确诊需依靠基因检测确定。
NDM需与1型糖尿病、早发2型糖尿病及其他单基因糖尿病相鉴别，如青少年发病的成人型糖尿病（maturity onset diabetes of the young，MODY）等，1型糖尿病抗体检查及基因检测对于病因的鉴别具有重要意义，对于怀疑NDM得患儿，可参考如下得诊断流程，以尽可能避免误诊漏诊。
考虑因素：
1、年龄：多数PNDM为出生后6个月内发病，TNDM为出生后1周内发病；1型糖尿病及MODY发病年龄相对较晚。
2、家族史：MODY患者多有三代或三代以上家族遗传史，可与NDM相鉴别。
3、实验室检查：1型糖尿病抗体检测，NDM患者抗体为阴性；基因检测可用于区分NDM的具体亚型，并与MODY进行鉴别。


治疗



不同NDM亚型治疗原则不同，需具体亚型具体分析。TNDM患儿发病后胰岛素治疗有效，且用量可迅速减少，经过平均12周后即可不再需要治疗；但该病多于青春期前后复发（复发率为50％～60％），复发后临床表现类似于早发T2DM，表现为第一时相胰岛素分泌缺失，对磺脲类药物有反应，不一定需要胰岛素治疗。约90％的KATP通道基因（KCNJ11和ABCC8）突变致PNDM患者可使用磺脲类药物治疗。磺脲类药物可改善该类患者的血糖控制，且不增加低血糖风险。其余类型PNDM，胰岛素仍是唯一选择。对于NDM相关综合征的治疗也有着相应的独特疗法，例如免疫抑制剂治疗，异基因造血干细胞移植等。