乳牙过早脱落，一半患儿一年内死亡，走进婴儿低磷酸酯酶症

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病例回顾
患儿男，3个月，足月剖宫产。2016年6月10日以咳嗽、喉中痰鸣、喂养困难1周收入院。基因检测确诊为低磷酸酯酶症（hypophosphatasia，HPP）。入院后行肺部CT并行四肢骨平片、颅脑CT评估病情。

影像表现

X线片示四肢长骨骨干密度不均匀减低，见条形、囊状低密度影，干骺端膨大，边缘毛糙，骨骺不清（图1，图2）。颅脑CT示颅骨薄，多发颅骨骨化不全，囟门、骨缝增大（图3）。胸部CT示肋骨远端膨大，呈杯口状（图4）。



双上肢（图1）及下肢（图2）X线正位片，显示长骨骨质疏松，骨皮质模糊，皮质下见多发小囊状、条形低密度区，干骺端膨大，边缘模糊，以尺桡骨远端明显（图1），呈杯口状、毛刷状，远端为未矿化、骨化的软骨组织 。

颅骨CT示多发颅骨变薄，骨质骨化不全，右侧颞骨显著，颅缝明显增宽

肋骨CT示多发肋骨肋软骨处膨大，呈杯口状，密度不均，边缘毛糙

讨论

低磷酸酶血症（hypophosphatasia，HPP），是一种罕见的遗传性全身系统疾病，主要特征为骨骼 和牙齿 的矿化不全，血清 及骨组织 中碱性磷酸酶活性降低。HPP多为常染色体隐性遗传，少数为显性遗传。该病发病机制尚不明确，近年来认为与组织非特异性碱性磷酸酶（TNAP）基因突变有关。筛选TNAP基因突变可确诊，一半患儿多因胸廓畸形、胸廓软弱无力导致呼吸困难、呼吸衰竭等在出生后1年内死亡。严重的低磷酸酯酶症估计影响每10万名新生儿中的1名。病情较轻(如在儿童期或成年期发病) 的患者可能更常见.我国HPP的患病率尚不清楚。

低磷酸酯酶症的疾病特征及症状表现相当多样化，从出生到成年都有可能发病，严重者可能导致死亡(因骨骼矿物质化不全)，症状较轻者则可能以晚发型表现 (通常为下肢发生病理性骨折)。在临床上，根据患者的发病年龄及症状严重程度，将低磷酸酯酶症分为至少6种类型，本文只介绍婴儿型低磷酸酯酶症。



婴儿型HPP长骨影像表现


婴儿型HPP长骨影像表现为骨质密度减低，骨皮质模糊，可见骨皮质吸收所致低密度区，无明显骨膜反应，干骺端膨大，呈杯口状、毛刷状，边缘毛糙，无明显骨化、钙化。颅骨等不规则骨表现为骨质密度减低，因骨化不全多发骨质呈低密度。



婴儿型HPP症状


婴儿型低磷酸酯酶症出生时可能正常，而在六个月大前开始出现与婴儿型佝偻症类似的症状，且血清中碱性磷酸酶的活性持续低下。临床表现包括生长迟缓、颅骨软化、颅缝早闭 、蓝色巩膜 、脊柱侧弯 、手腕与足踝变粗、长骨弯曲、韧带松弛 、肌肉张力减退，及肋骨与软骨连接处肿大突起  等症状，肋骨与软骨连接处肿大突起由于看起来像串珠的样子，又称为佝偻症串珠 。满周岁前有高血钙 与高钙尿 的情况。此型症状的严重程度依肺功能不全及高血钙并发症 (过敏、喂食困难、生长迟缓、肌肉张力减退、维生素B6依赖型癫痫) 的发生程度而异，长大一点可能出现肾脏方面的问题。然而，若有婴儿型的临床表现，但血清碱性磷酸酶活性正常者，则归类为假性低磷酸酯酶症。

在出生6个月前出现症状，表现有纳差、衰弱、难以喂养、可能出现囟门宽阔或头颅畸形。50％的婴儿型HPP会因各种并发症而死亡。特征：颅骨缝早期愈合、骨骼矿物质化不足、佝偻症串珠、高钙尿、乳牙过早脱落。



病因


▶ HPP主要由ALPL基因突变引起的：ALPL基因突变使得组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）减少，这种酶在骨骼和牙齿的矿化过程中起着重要作用。矿化过程中，钙和磷等矿物质沉积在发育中的骨骼和牙齿中。矿化作用对于形成强壮和坚硬的骨骼以及能够承受咀嚼和研磨的牙齿至关重要

▶缺少TNSALP使得由TNSALP处理的几种物质在患者的肝脏、肾脏、脾脏、骨髓等，甚至脑部累积，造成器官病变。

诊断


对于婴幼儿起病，具有明显牙齿脱落、佝偻病或骨软化症表现或X线征象，而血清碱性磷酸酶水平呈现反常性、特异性降低的患者，应怀疑HPP的可能性。患者还可有癫痫发作、骨骼疼痛、骨骼畸形、骨折、肌肉乏力、步态异常、身材矮小等一系列表现。

生化检查：血清ALP活性明显减低是HPP最重要的诊断依据。患者血钙、磷、25OHD水平常是正常的，病情严重者可有高钙血症或高尿钙。X线检查对于评估HPP患者骨骼病变的性质与严重程度具有重要价值，X线平片可见颅骨畸形、牙齿脱落、长骨远端干骺端毛糙、长骨假骨折、四肢弯曲、脊柱侧弯等佝偻病或骨软化症的征象。

如能够进一步行ALPL基因突变检查，发现失活性突变，则有利于HPP的分子确诊。

治疗


婴儿型低磷酸酯酶症患孩的死亡率高，有半数患孩可能死于因肋骨矿物质化不全所导致的呼吸衰竭，因此治疗上以呼吸治疗(respiratory support) 及针对高血钙、高钙尿进行的治疗为主，治疗照护上也因高血钙及高钙尿症状而更加复杂。补充维生素B可有效治疗此症所造成的癫痫。颅缝早闭并非每个婴儿型低磷酸酯酶症患者都会发生，若有此症可由神经外科对可能产生的并发症进行监控，继发的颅内高压通常是评估是否进行手术治疗的一项指标。

过度补充钙或维生素D可能会诱发或加重高钙血症、高尿钙及高磷血症，而对骨骼病变没有好处。特异性的酶替代治疗（ERT）是目前最为有效的治疗方法，已在日本、加拿大、欧盟和美国被批准用于治疗HPP。对于病情严重的 HPP 患儿的呼吸衰竭的机械辅助通气。