超4万“二次感染者”数据，死亡和重症风险翻倍！

嘻嘻哈哈

从2019年开始，“新冠感染”这个词条的热度只增不减，以前都是“谈癌色变”，现在变成了“谈新冠色变”。在周围大部分人“阳”了之后，「二次感染」成为了最近讨论的热点。

“二次感染”是指：被新冠病毒感染后，已经彻底康复，然后再次被新冠病毒感染。虽然不同国家或地区针对二次感染的定义不同，但基本条件都是“与确诊后间隔一段时间”。同时，二次感染需要结合症状体征、临床表现、免疫反应、基因测序等多项指标综合判定。

二次感染的发生概率，主要与人体免疫水平以及病毒株变异有关。抗体等免疫反应指标越高，病毒株变异越小，二次感染的发生率越低。当前研究显示，相较于早期变异株，Omicron导致的二次感染要略高。但总体来说，短时间内发生新冠病毒二次感染的概率还是比较低的。

不过，这并不代表“杨过或杨康们”可以掉以轻心！

近日，一项研究表明：二次感染会导致多种健康风险增加，包括各器官衰竭相关的全因死亡率、住院治疗和后遗症。更为严重的是，在二次感染的急性期和急性期后，这种风险增加得十分明显。该研究题为“Acute and postacute sequelae associated with SARS-CoV-2 reinfection”，发表在Nature Medicine杂志上。



一、研究背景

大量证据表明，SARS-CoV-2首次感染，与肺和广泛的肺外器官急性和急性后死亡以及后遗症的风险增加有关。

全球许多人正在经历反复的新冠感染，即二次感染。以往关于新冠再感染的流行病学研究，仅限于对再次感染风险的调查，以及第一次、第二次新冠感染急性期住院或死亡风险差异的对比评估。然而，二次感染是否以及在多大程度上增加了首次感染后发生的风险尚不清楚（即评估二次感染与未二次感染的风险），二次感染是否会增加急性和急性后遗症的风险也不得而知。因此，如果能解决上述问题，就能够告知相关部门是否应实施预防或降低二次感染风险的策略，具有广泛的公共卫生意义。

在这项研究中，研究人员采用了美国退伍军人事务部的电子医疗保健数据库，分析了感染新冠病毒后的前30天内和6个月内死亡、住院、“长新冠”风险，从而探究“新冠二次感染是否会导致与首次新冠感染相关的健康风险增加”的问题。

二、研究方法

1、研究人群和背景

本研究中的参与者选自美国退伍军人健康管理局 (VHA) 电子健康数据库。

VHA通过全国综合医疗保健系统网络（包括超过 1,415 个医疗保健机构），为退伍军人提供医疗保健服务。在VHA注册接受护理的退伍军人可以获得广泛的医疗福利，比如住院和门诊服务、预防、初级和专业护理、心理健康服务、老年护理、长期和家庭保健、药物和医疗方程式和假肢。为保持数据的科学性和有效性，VHA电子健康数据库会每天更新。

2、研究队列

研究人员首先确定了在2020年3月1日至2022年4月6日期间至少进行过一次 SARS-CoV-2 检测呈阳性的VHA用户（n=519,767），并在首次检测呈阳性之日（设为T0）招募这些参与者。VHA的使用被定义：为在入组前 2 年内有使用门诊或住院服务、接受药物或使用VHA医疗保健系统的实验室服务的记录。研究人员选择了那些在第一次新冠检测呈阳性后90天内仍然活着的人（n = 489,779）。

接着，进一步选择了经历过再感染的参与者，定义为：首次感染后90天或更长时间，再次感染发生在2020年6月1日至2022年6月25日之间（跨越了美国前德尔塔毒株、德尔塔毒株和奥密克戎毒株占主导地位的时间范围）。最后有40,947名参与者有二次感染，二次感染时间设定为T1。

最后，研究人员构建了一个未感染的对照组。首先在2020年3月1日至2022年4月6日期间确定了5,760,792名VHA用户，他们没有新冠检测呈阳性的记录。然后，根据至少有一次新冠检测呈阳性的参与者的T0日期分布，随机将T0分配给组中的每个参与者，选择5,458,815名在指定T0时还活着的人。选择了那些在T0后90天还活着的人(n = 5,408,880)。在随机分配T1后，未感染的对照组中有 5,334,729 人。所有队列参与者均被随访至2022年6月25日。

3、数据来源

参与者数据来自VHA公司数据库。患者和生命状态域提供了有关人口统计特征的数据。

4、结果

结果包括：全因死亡率、住院率、至少有一种后遗症和器官系统疾病，包括心血管疾病、凝血和血液疾病、糖尿病、疲劳、胃肠道疾病、肾脏疾病、精神健康疾病、肌肉骨骼疾病、神经系统疾病和肺部疾病。器官系统疾病被定义为：在随访期间该系统首次发生后遗症之日该系统中一组预先指定的个体后遗症的综合结果。

5、协变量

预定义的协变量包括人口统计信息（年龄、种族和性别）、背景信息（区域剥夺指数）和T0前2年的医疗保健使用措施，其中包括门诊就诊次数、住院就诊次数、独特的药物处方、常规实验室血液面板和 Medicare 服务的使用，以及之前接受流感疫苗接种的历史。吸烟状况也作为协变量包括在内。

此外，研究人员还纳入了一组与首次感染急性期相关的协变量：疾病急性期的严重程度。定义为：相互排斥的非住院组、住院组和急性期入住重症监护室的患者，以及参与者是否接受了新冠抗病毒药、抗体和免疫调节剂治疗，包括皮质类固醇、白细胞介素6抑制剂和激酶抑制剂。

除了预定义的协变量外，研究人员还利用了退伍军人事务部电子健康记录的高维性，采用高维变量选择算法来识别可能混淆所检查关联的其他协变量。

6、统计分析

此研究报告了没有新冠二次感染、新冠二次感染和未感染对照组的特征的平均值 (sd) 和频率（百分比）。研究人员提供有关二次感染频率分布、感染间隔时间和二次感染变体的信息。

三、研究结果

在全部人群中，有443,588名参与者只感染了一次新冠，40,947名参与者有新冠二次感染（两次或更多次感染）（扩展数据图1 ），未感染的对照组共包含5,334,729名。

而二次感染者又根据不同的感染次数分为：37997人（92.8%）感染2次，2572人（6.3%）感染3次，378人（0.9%）感染4次以上。第一次和第二次感染之间的时间中位数分布为191天（四分位数间距 (IQR) = 127-330），第二次和第三次感染之间的时间中位数分布为158天（IQR = 115-228）。

结果显示，与仅感染一次的参与者相比，二次感染的人全因死亡风险增加2.17倍，住院风险增加3.32倍，并且至少有一种感染后遗症的风险增加2.1倍。


SARS-CoV-2 再感染者与未再感染者后遗症的风险和负担。

接着，研究者进一步探究了新冠再感染的急性期和急性期是否存在后遗症的风险。通过器官系统检查后遗症表明，在急性期所有器官系统的健康风险均增加；风险和负担在再感染的急性后期持续存在，并且在再感染后6个月时仍然明显。


SARS-CoV-2 再感染与未再感染急性期和急性期后器官系统后遗症的风险和负担。

重要的是，研究还发现，不良健康结果的风险随着感染次数的增加而增加。


未感染的对照组相比，感染1 次、2 次和 3 次或更多次 SARS-CoV-2 的人后遗症的累积风险和负担。


四、总结

综上所述，与未再次感染的人相比，再次感染增新冠，会显著增加多个器官系统健康风险，增加器官衰竭和死亡的风险，且风险随着每次感染而增加。

当然，这项研究也存在多个局限性。感染一次、两次、三次或更多次的人群包括新冠检测呈阳性的人群，不包括可能感染新冠但未接受检测的人群；这可能会导致对暴露的错误分类，因为这些人本应被纳入对照组。尽管作者利用了几个退伍军人事务部和非退伍军人事务部的数据源，但该研究数据集可能没有全面捕获在退伍军人事务部以外接受的护理（包括暴露（SARS-CoV-2 阳性）、协变量（例如疫苗接种）和结果），这可能会导致潜在的错误分类。

证据表明，对于已经有过第一次感染的人来说，预防第二次感染可能会避免额外的疾病风险。因此，预防感染和二次感染应继续作为公共卫生政策的目标！