新冠二价疫苗时代来临，生活重回正轨有希望吗？

嘻嘻哈哈

自新冠病毒大流行开始，病毒一直通过快速变异不断掀起新的流行高峰1，从Alpha，Beta, Gama, Delta, 到现在的Omicron。2021年11月，Omicron变异株出现，迅速席卷全球，目前已衍生多个亚系，不断突破疫苗和既往感染建立的免疫力，引发新一轮流行。




2022年8月15日，英国药品监管机构（MHRA）批准全球首个奥密克戎变异株二价新冠疫苗用于18岁及以上成年人加强接种，该疫苗为Moderna针对新冠病毒原始株和奥密克戎变异株BA.1变异株设计的二价mRNA疫苗2。此后，多个国家陆续批准奥密克戎变异株二价mRNA疫苗(针对新冠病毒原始株和奥密克戎变异株BA.1或变异株BA.4/BA.5)，部分国家已于早前陆续启动二价疫苗加强针接种（具体时间轴见图2）。

中国大陆各疫苗研发团队也在加速推进疫苗的更新，目前已有多条技术路线开展单价或多价奥密克戎变异株疫苗研发。从公开发布的信息来看，目前多数疫苗设计针对Omicron变异株BA.1，研发也正处于临床前或临床I、II期3。种种迹象表明，变异株二价新冠疫苗时代已经来临。



为什么需要变异株改良疫苗？



2022年6月17日，世卫组织发布了“关于考量使用经更新的变异株特异性COVID-19疫苗的临时声明”18，声明中指出，基于新冠病毒野生型毒株获批的新冠疫苗，对迄今出现的所有病毒株均能有效预防重症和死亡，但随着新的关切变异株不断出现，疫苗对有症状新冠感染保护力迅速下降。因此，世卫组织认为，有必要研发变异株（尤其是Omicron）特异性新冠疫苗以进一步提高疫苗对新冠感染、重症和死亡的保护力和持久性，并对未来涌现的新变异株提供更广泛的保护力。

WHO分析了来自18个国家的43项疫苗效力研究，涉及七种疫苗的基础和/或加强免疫方案对奥密克戎变异株的作用。数据显示，现有疫苗对预防奥密克戎变异株引起有症状感染的疫苗效力（VE）迅速下降，但仍能有效预防重症和死亡。在基础免疫接种后的前三个月，65%（11/17）的研究显示mRNA疫苗预防重症VE≥70%，3项重组载体疫苗研究均显示VE＜70%，4项灭活疫苗的研究显示，CoronaVac的VE均＜70%，BBIBP-CorV的VE在50%-70%之间。加强接种能进一步提高疫苗对重症的有效性。不论基础免疫采用什么疫苗，mRNA疫苗加强接种都能有效提高对重症的有效性，84%（26/31）研究显示，mRNA疫苗加强接种3-6个月时，预防重症VE仍保持在70%以上19。最新发表的BNT162b2对Omicron BA.4/BA.5的有效性文献显示，两剂BNT162b2对BA.4/5所致临床结局(包括住院)的保护作用有限。加强剂接种(第三或第四剂)能有效提高对BA.4/5有保护作用，但对门诊、急诊或急诊等较轻情况的保护作用可能在3个月后减弱，对BA.4/5所致住院保护作用在大约6个月后减弱20。


mRNA新冠疫苗领跑变异株二价疫苗开发

从免疫机制角度，变异株疫苗可能从以下方面，达到WHO提出的研发目标：变异株二价疫苗可以在增强针对 Omicron 亚系的主要中和抗体应答的同时，对既往变异株感染保留相似的中和应答水平21。此外，变异株二价疫苗还能激活幼稚 B 细胞，并激发针对Omicron 亚系的新记忆 B 细胞形成；唤起已建立的记忆 B 细胞反应，扩大记忆 B 细胞库，从而扩大对不同和更大范围表位中和抗体应答广度22；保留并扩大 T 细胞反应的广度，从而针对新冠重症和死亡提供更持久的保护23。

mRNA疫苗具有平台优势，从疫苗设计到临床试验仅需6周，且生产成本低24。因此在变异株二价疫苗开发上，mRNA疫苗继续领跑。目前只有BioNTech/辉瑞公司和Moderna公司这两家开发的奥密克戎变异株二价mRNA疫苗获批。

BioNTech公司研发的新冠二价疫苗（包括原始毒株和BA.1或BA.4/5）获得授权使用，主要是基于BA.1二价疫苗的2/3期研究数据以及BA.4/5二价疫苗的临床前数据。在 2/3 期临床研究中，在已完成3剂原始株疫苗BNT162b2接种的人群中接种原始株疫苗或BA.1 二价疫苗加强，与原始株疫苗BNT162b2相比，BA.1 二价疫苗诱导Omicron BA.1中和抗体GMR达到简单优效性及血清应答率非劣效，诱导原始株中和抗体应答相似。但对 BA.4/5 的中和抗体滴度较BA.1的滴度低3倍25。在安全性方面，二价BA.1 疫苗具有与原始株疫苗 BNT162b2 相似的局部反应和全身反应特征，没有发现新的不良反应25。在最新的预印本文献中，BA.4/5 二价疫苗的小鼠实验数据显示，对完成BNT162b2基础免疫小鼠，采用BA.4/BA.5二价mRNA疫苗加强免疫，与原始株疫苗相比，BA.4/5 二价疫苗诱导对原始株中和抗体滴度相当，对所有测试Omicron亚系（BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4/BA.5）有广泛的交叉中和活性，高于原始株疫苗诱导中和抗体滴度26。

2022年10月10日，欧洲药品管理局（EMA）做出正式决议，将BioNTech和Moderna的mRNA新冠疫苗从“有条件上市”授权转为标准上市授权，包括二价BA.1和二价BA.4/5疫苗15。在这两款奥密克戎变异株二价mRNA疫苗没有足够的有效性和安全性数据的情况下给予“标准上市授权”，这一决定是基于BioNTech mRNA疫苗巨大的临床使用量获得的有效性和安全性数据做出的27。



总结
随着新的新冠关切变异株不断出现，现有基于原始株设计的新冠疫苗对有症状新冠感染保护力迅速下降。变异株二价新冠疫苗有望通过提高对奥密克戎变异株特异性中和抗体应答、诱导广谱中和能力等机制，提高疫苗对感染、重症和死亡的保护力和持久性，并对未来涌现的新的变异株提供更广泛的保护力。


10月13日，BioNTech和辉瑞公司宣布BA.4/BA.5二价疫苗2/3期临床试验早期取得积极结果，数据表明，与原始株疫苗相比，BA.4/BA.5二价疫苗能为年轻人和老年人提供更好的针对奥密克戎BA.4/BA.5变异株的保护，且具有良好的耐受性28。预计在未来几周内，在使用Omicron BA.4 / BA.5二价疫苗加强剂后1个月内，还将有更多数据反馈。同时，随着各国陆续批准和推广变异株二价mRNA新冠疫苗的接种，也将会有更多真实世界数据发布。期待二价mRNA新冠疫苗能实现既定研发目标，助力被疫情扰乱的生活重回正轨。