孩子体型小、头小、眼小可能是罕见病

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范可尼贫血(Fanconi anemia, FA）是一种罕见的常染色体隐性遗传性血液系统疾病，属于先天性再障，称为Fanconi贫血(范可尼贫血)。这类病人除有典型再障表现外，还伴有多发性的先天畸形(皮肤棕色色素沉着，骨骼畸形、性发育不全等)。其病因可能是染色体的异常。同时，还会伴有精子减少等其它特征。经常与其它疾病伴发，因此科学家一直在探索这个疾病的根本病因。

一
症状与体征


FA的症状因人而异。已确定的症状包括各种身体异常，骨髓衰竭，以及恶性肿瘤的风险增加。身体的异常通常在儿童早期显露出来，但在少数情况下，诊断是在成年后进行的。造血问题常常在6-8岁之间发生。大多数受影响的人最终会发生骨髓衰竭，尽管其进展和发病年龄有所不同。活到成年的病人有可能在比一般人更早的年龄患上头颈部、妇科和/或胃肠道癌症，无论他们早期是否有血液问题。

身体异常
至少有60%的FA患者在出生时至少有一个身体异常。这可能包括以下任何一项。

身材矮小
拇指和手臂异常：拇指和手指多余或形状错误或缺失，或桡骨发育不全或缺失。
臀部、脊柱或肋骨的骨骼畸形；肾脏结构问题；皮肤色素沉着；头小；眼睛小、交叉、或间距大；低出生体重；胃肠道困难；男性的生殖器官小；分隔心室的组织有缺陷

患有贫血的人可能会出现疲倦、对睡眠的需求增加、虚弱、头重脚轻、头晕、易怒、头痛、皮肤颜色苍白、呼吸困难和心脏症状。

在轻微受伤后可能会有过度的瘀伤，以及粘膜自发出血，特别是牙龈和鼻子的出血。

骨髓衰竭
骨髓是发现在身体长骨中心的海绵状物质。骨髓产生特殊的细胞，这些细胞生长并最终发展成红细胞、白细胞和血小板。这些细胞被释放到血液中，在整个身体中游走，执行其特定的功能。红细胞向身体输送氧气，白细胞帮助抵御感染，血小板使身体形成血块以止血。

恶性肿瘤的风险增加
患有FA的人患某些形式的癌症的风险比一般人高，包括急性骨髓性白血病和特定的固体肿瘤。受影响的人可能患影响头颈部、胃肠道、食道或妇科的癌症的风险极高。其中大多数是一种特殊形式的癌症，被称为鳞状细胞癌。骨髓衰竭用雄性激素（称为 "雄性激素"）治疗的FA患者，其肝脏肿瘤的风险增加。

二
病因


患有FA的人细胞内的染色体无法修复脱氧核糖核酸损伤，因此很容易断裂和重新排列。DNA是遗传密码的载体，DNA的损伤是每天都会发生的正常现象。在大多数人中，DNA的损伤会得到修复。然而，在患有FA的人中，断裂和重排更频繁地发生，他们的身体缓慢或不能修复损害。

至少有18个基因的突变可导致FA。这些基因所编码的蛋白质在一个共同的途径中共同工作，称为FA途径，当DNA损伤发生时，该途径就开始运作。FA途径将某些蛋白质送到损伤区域，以便DNA能够得到修复，DNA能够继续被复制。

八种蛋白质形成一个被称为FA核心复合物的复合物，它激活两个基因来制造蛋白质，称为FANCD2和FANCI。这两种蛋白的激活将DNA修复蛋白带到DNA损伤的区域。

80%至90%的FA病例是由于FANCA、FANCC和FANCG这三个基因中的一个发生了突变。这些基因为产生FA核心复合物的成分提供指令。

与FA核心复合物相关的许多基因中的任何一个发生突变都会导致复合物失去功能，并破坏整个FA途径。这一途径的中断导致DNA损伤的积累，可导致细胞异常死亡或细胞异常生长。细胞的死亡导致血细胞的减少和与FA相关的身体异常。不受控制的细胞生长可导致急性骨髓性白血病或其他癌症的发生。

三
流行病学


据估计，FA的发病率约为每13.6万名出生婴儿中有1人。这种情况在阿什肯纳兹犹太后裔、西班牙的罗姆人和南非黑人中更为常见。

在不同种族、不同地区发病率有所不同。在亚洲人群中发病率为1/160 000，男女发病比例约 1.2 ：1。部分近亲婚配人群中发病率更高。我国报道甚少。

鉴别诊断


范可尼贫血需要与其他先天性骨髓衰竭综合征鉴别，包括Diamond-Blackfan 贫血、先天性角化不良、Shwachman-Diamond 综合征、Pearson 综合征、严重性先天性中性粒细胞减少、先天性无巨核细胞血小板减少症等。这些疾病染色体断裂试验阴性，二代测序分子技术可以鉴别。以下疾病的症状可能与FA的症状相似。比较可能对鉴别诊断有帮助。

1.染色体不稳定综合征（Chromosome instability syndromes）：常染色体隐性遗传疾病，与染色体断裂和遗传不稳定性增加有关。这些染色体异常使受影响的人患某些癌症的风险高于平均水平，特别是白血病。大多数受影响的人都存在其他的异常情况。染色体不稳定综合征包括布鲁姆综合征、共济失调毛细血管扩张症、奈梅亨断裂综合征和色素脱失症。

2.获得性再生障碍性贫血（Acquired aplastic anemia）：一种罕见的疾病，由深度的、几乎完全的骨髓衰竭引起。骨髓是发现在身体长骨中心的海绵状物质。骨髓产生特殊的细胞，这些细胞生长并最终发育成红细胞、白细胞和血小板。在获得性再生障碍性贫血中，造血干细胞几乎完全缺失，最终导致红细胞、白细胞和血小板水平低下。

与获得性再生障碍性贫血有关的具体症状可能有所不同，但包括疲劳、慢性感染、头晕、虚弱、头痛和发作性出血过多。

3.血小板减少-缺失半径（Thrombocytopenia-absent radius，TAR）综合征：一种罕见的遗传性疾病，在出生时就很明显。这种疾病的特点是血液中的血小板水平低，主要在婴儿期导致潜在的严重出血发作。

其他特征性发现包括前臂拇指侧的骨骼缺失，有时前臂 "小指 "侧的骨骼发育不良或缺失。其他异常情况也可能出现，如心脏结构畸形、肾脏缺陷或智力障碍，可能是在婴儿期继发于颅内出血。TAR综合征是一种常染色体隐性遗传。

4.先天性角化不良（Dyskeratosis congenita），又称Zinsser-Cole-Engman综合征：是一种罕见的遗传性疾病，其特点是皮肤颜色变深和/或不寻常的缺失，指甲的异常变化，以及口腔粘膜的进行性退行性变化，很少见于肛门或尿道。许多病人有眼睛问题，包括因排泄泪液的管道狭窄而流泪。

其他症状可能包括血液中红、白细胞和血小板的减少，导致骨髓衰竭。受影响的人还可能有手掌和脚底皮肤增厚，手掌和脚底过度出汗，头发稀疏或没有，骨骼脆弱，睾丸发育不全，以及牙齿异常。这种疾病可能是遗传性的，也可能是零星发生的。X连锁隐性遗传是最常见的遗传模式，但常染色体显性遗传也很常见，常染色体隐性遗传则很罕见。

五
临床诊断
目前，对FA的明确测试是染色体断裂测试：在试管中用一种能交联DNA的化学物质处理病人的一些血细胞。正常的细胞能够纠正大部分的损伤，不会受到严重的影响，而FA细胞则显示出明显的染色体断裂。

有两种化学品通常用于这种测试。DEB（二环氧丁烷）和MMC（丝裂霉素C）。这些测试可以在产前对来自绒毛膜或羊水的细胞进行。

血液检查可用于确定红细胞和白细胞以及血小板的水平。X光检查可显示骨骼畸形和内部结构异常的存在和程度。

与FA相关的所有18个基因都可以进行分子基因测试。通常首先进行补体检测，以确定哪一个FA基因发生了突变。然后可以对相应的基因进行序列分析，以确定该基因的具体突变。如果没有发现突变，临床上可以对与FA相关的基因进行缺失或重复分析。

临床测试
为了确定被诊断为FA的患者的疾病程度，建议根据需要进行以下评估。

肾脏和泌尿道的超声检查；正式的听力测试；发育评估（对幼儿和学龄儿童特别重要）。

由血液学家进行评估，包括全血细胞计数、胎儿血红蛋白、骨髓抽样检查细胞形态和染色体研究，以及细胞活检。；对受影响的人、兄弟姐妹和父母进行HLA分型，以便考虑进行造血干细胞移植。；全血配型；血液化学检查（评估肝脏、肾脏、甲状腺、血脂和铁的状态）。

诊疗流程


六
临床治疗
1.雄性激素（雄性激素）管理。雄性激素可以改善大约50%的FA患者的血细胞计数。最早的反应见于红细胞，血红蛋白的增加一般发生在治疗的第一或第二个月。白细胞计数和血小板计数的反应是可变的。血小板的反应一般是不完全的，在治疗的几个月前可能还看不到。红细胞计数的改善一般是最大的。对治疗的抵抗可能随着时间的推移而产生。

2.造血生长因子。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以改善某些人的中性粒细胞计数。它通常只用于疾病间歇期的支持。

3.造血干细胞移植（HSCT）：是治疗FA的血液学表现的唯一治愈性疗法。捐赠的干细胞可以从骨髓、外周血或脐带血中获得。

4.癌症治疗。恶性肿瘤的治疗是具有挑战性的，因为FA的化疗和放疗会增加毒性。应从有治疗FA病人经验的中心获得照顾。

5.手术可能是必要的，以纠正骨骼畸形，如影响拇指和前臂骨的畸形，心脏缺陷，和胃肠道异常，如气管食管瘘或食管闭锁，以及肛门闭锁。

某些化学物质可能会增加FA患者染色体断裂的风险，应尽可能避免。这些化学品包括烟草烟雾、甲醛、除草剂和有机溶剂，如汽油或油漆稀释剂。

建议为受影响的个人和他们的家庭提供遗传咨询。