吸烟会导致肠道菌群失调，引发结直肠癌！中国3亿烟民，近一半会因吸烟早逝...

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今天是世界无烟日，这日期的选择还真有些讲究。最初，世界无烟日并没有被设定在5月31日，但考虑到6月1日是国际儿童节，所以将无烟日改定在儿童节前一天，也是为了起到一定的警示作用，希望下一代免受烟草的危害。

在我国，吸烟的群体不占少数。根据王辰院士团队5月3日在柳叶刀子刊《Lancet Regional Health-Western Pacific》发表的研究显示，我国的吸烟者总数约3.08亿，而近一半的吸烟者会因此提早死亡。此外，烟草依赖也是一种致命的慢性非传染性疾病，我国的患者人数高达1.835亿，超过冠心病、糖尿病、脑卒中等常见慢性疾病患病人数。


吸烟，可谓是百害而无一利，对于健康的危害不胜枚举，是诱发肺癌、胃癌、肝癌等多种癌症的高危因素之一。根据BMJ子刊对2020-2040年中国大陆吸烟流行趋势的预测，男性吸烟相关癌症的死亡率将从2020年的337.2人/10万人（≈3.4/1000人），上升至2040年的485.6（≈4.9/1000人）；女性则从2020年的157.3上升至240.4/10万人，远高于非吸烟者。

近日，香港中文大学于君教授团队发现，吸烟还会增加结直肠癌的发生。研究者发现，香烟烟雾会导致肠道菌群失调，进而改变肠道代谢物且损害肠道的屏障功能，可能会激活结肠上皮细胞的致癌MAPK/ERK信号传导，诱发结直肠癌的发生。该论文发表于Gut上。


本实验中，研究者将雄性C57BL/6小鼠分为两组，一组小鼠每天2小时暴露于香烟烟雾中，另一组则置于洁净空气中，持续28周。

在实验之初，研究者给所有小鼠都注射了致癌物偶氮甲烷（AOM，广泛用作一种基质引起实验动物发生结肠肿瘤，从而研究癌症预防物和癌症形成机制），每周1次，连续6周，以有效诱导小鼠结肠癌。28周后，两组小鼠均牺牲，来观察结直肠肿瘤的情况。



对比两组情况发现，暴露于香烟烟雾中会显著提高结肠肿瘤的发病率，香烟烟雾暴露组的结直肠肿瘤的数量和大小明显高于无烟组（p<0.01）。（见下图B）

进一步观察肠道的变化情况，研究者发现，与无烟对照组的小鼠相比，香烟烟雾暴露组的结直肠上皮细胞增殖相对比较活跃。具体表现为Ki-67阳性细胞数量显著上升，细胞增殖蛋白标记物，即增殖细胞核抗原（PCNA）的表达水平也明显升高。（见下图E和F）


香烟暴露组和无烟对照组的结直肠肿瘤情况对比

那么，吸入香烟烟雾是如何一步一步地导致结直肠癌的发生呢？

研究者使用鸟枪法宏基因组对小鼠的粪便进行分析发现，在基线没有显著差异的前提下，28周的香烟烟雾暴露使得实验组小鼠的肠道菌群组成发生明显改变，有20种肠道微生物的数量发生变化！

其中，E. lenta和头葡萄球菌（Staphylococcus capitis）数量增加，而肠道有益菌包括罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）、狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）和多氏拟杆菌（Bacteroides dorei）则在香烟烟雾的暴露中被耗尽。

该实验结果提示，香烟烟雾改变了小鼠的肠道微生物群组成以及微生物的相互作用。此外，香烟烟雾组小鼠肠道中增长的菌落会与有益菌形成拮抗作用，导致肠道菌群生态网络的破坏。


香烟烟雾暴露导致肠道微生物的组成变化

肠道微生物群组成改变后，其相关代谢物自然会随之改变。与无烟对照相比，吸烟暴露组小鼠的粪便中有41种代谢物发生了改变，而这些改变的代谢物在不同的代谢组信号途径中被富集或耗尽。

比如，胆汁酸代谢物在实验组小鼠的结肠中显著增加，尤其是牛磺脱氧胆酸（TDCA），而TDCA是一种已知致癌物。为了确定肠道菌群和代谢物的潜在联系，研究者使用Spearman相关分析发现，前面提及的E. lenta与TDCA具有最显著的正相关，而两种有益菌，詹氏乳杆菌（L. jensenii）和卷曲乳杆菌（L. crispatus），则和TDCA呈负相关。因此，研究者认为，肠道微生物失调和代谢物的改变可能共同促成了结直肠肿瘤的发生。

此外，研究者还发现香烟烟雾明显降低了闭合蛋白3（Claudin-3）和紧密粘连蛋白1（ZO-1），但增加小鼠血清脂多糖（LSP）的水平，显示香烟烟雾会导致肠道屏障功能受损。

癌症相关基因分析显示，TDCA是激活MAPK/ERK途径的配体，MAPK/ERK信号通路的激活与TDCA水平存在正相关的关系，因此暴露于香烟烟雾组的小鼠表现出更强的致癌MAPK/ERK信号，进而促进结直肠癌的发生。



也就是说，香烟烟雾暴露导致肠道菌群丰度和组成的改变仅是第一步，但会产生“多米诺效应”——引发肠道菌群代谢物的改变，进一步导致肠道屏障功能受损以及致癌性MAPK/ERK信号传导，最终诱发结直肠癌。

为了证明香烟烟雾确实引发小鼠肠道菌群的失调，研究者还增加了一步——将暴露于香烟烟雾组小鼠的肠道微生物群移植至常规小鼠体内。同样，得到了相似的结果，即导致肠道屏障的损伤与致癌MAPK/ERK通路的增强，增加被移植小鼠发生结直肠肿瘤的可能性。

这项研究表明，吸烟会导致肠道微生物群组成的改变，进而诱发结直肠癌。相反与继续吸烟者相比，戒烟可以有效提高结直肠癌的特异性生存率。因此，研究者认为，戒烟能够重建健康的肠道菌群，是预防结直肠癌的实用方法之一。

众所周知，吸烟有害健康。但对于烟草依赖的人来说，戒烟的确不是一件容易的事儿。鉴于今天是世界无烟日，不如就从今天开始，从逐渐减少到最终远离，珍惜自己和身边人的身体健康。