用消炎药会导致慢性疼痛风险上升！

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痛觉是关乎生存的基本感觉，急性疼痛是提示身体受伤的重要信号，然而，当急性疼痛发展为慢性疼痛，就成了一种需要治疗的疾病。

全世界超过30%的人有过慢性疼痛的经历，由此产生了巨大的经济负担。以美国的数据为例，2010年，仅在慢性疼痛的治疗上，美国医疗系统就支出了5600亿美元，因慢性疼痛造成的生产力损失高达6350亿美元。

慢性疼痛反复发作，各种治疗手段，通常只能缓解一时的疼痛，并不能彻底根治，预防急性疼痛转变为慢性疼痛，从源头上扼杀慢性疼痛的形成，就变得十分有意义。

在这一问题上，加拿大麦吉尔大学的科学家得到的一个令人意外的发现，对传统治疗方案中用非甾体抗炎药（NSAID）作为缓解疼痛的一线药物提出了质疑，甚至可以改写疼痛治疗指南，那就是——在疼痛早期使用抗炎药物镇痛，将导致后期进展为慢性疼痛的风险上升。该研究于5月11日发表在Science Translational Medicine。



慢性炎症的发生离不开神经系统和免疫系统的相互作用，循环中的免疫细胞被募集到受损组织部位/炎症部位，释放各种炎症介质、趋化因子、脂质和蛋白酶，作用于外周神经，调控着痛觉的产生。基于此，科学家们认为免疫细胞同样在急性疼痛转化为慢性疼痛的过程中发挥作用。

研究人员首先以98名腰痛（low back pain）患者作为研究对象，探索为什么患者们会在急性腰痛发作的3个月后，走向不同的疾病结局——有些患者在3个月后疼痛缓解，有些患者则发展为慢性腰痛（第11版国际疾病分类将超过3个月的疼痛定义为慢性疼痛）。

在急性疼痛期（t0）和3个月后随访时（t1）分别采集患者们的外周血，并分析比较疼痛缓解者（resolved pain，R）和疼痛持续者（persistent pain, P，即发展为慢性疼痛的人），外周血免疫细胞的变化。

结果显示，随着时间推移，疼痛缓解的患者外周血中的中性粒细胞的占比是逐渐减少的，而发展为慢性疼痛的患者，在整个病程中，中性粒细胞的占比几乎没有变化。



在急性疼痛期，所有腰痛患者都表现出了中性粒细胞活化以及炎症反应激活，但是疼痛缓解的患者炎症反应强度在早期要比疼痛持续者高出75%，并且这些炎症相关通路之后会逐渐下调（“高开低走”），而疼痛持续者炎症反应在3个月后下调的程度并不显著（“中开中走”）。

研究人员猜测这种“高开低走”的炎症反应（主要是疼痛早期出现的高炎症反应），或许更有利于疼痛的快速恢复，避免进展成为慢性炎症。



为了验证这一想法是否适用于其他慢性疼痛疾病，研究人员又在30名颞下颌关节缓解紊乱综合征（颞下颌关节疼痛，在咀嚼和张口时明显）的患者身上，重复了上述的实验，结果再次证明，疼痛缓解的患者在急性疼痛期的炎症反应明显高于那些3个月后发展成慢性疼痛的患者，换句话说，早期炎症反应强度影响着急性疼痛是否转变为慢性疼痛。

问题来了，如果在急性疼痛发作期抑制炎症反应，是否会增加后期发展为慢性疼痛的风险？

研究人员用三种不同方式构建小鼠疼痛模型，包括慢性坐骨神经损伤、注射神经生长因子、注射完全弗氏佐剂制造炎症损伤。

在急性疼痛期，连续6天向小鼠注射具有抗炎作用的镇痛药，如地塞米松或非甾体抗炎药（双氯芬酸），注射期间，小鼠的疼痛虽然得到了缓解，但是整体来看，疼痛病程持续的时间却比对照组（注射生理盐水）延长了整整2倍。



而如果在急性疼痛期向疼痛小鼠注射不具有抗炎作用的镇痛药，如加巴喷丁、利多卡因或吗啡，小鼠疼痛得以缓解，并且疼痛持续病程没有延长，说明在疼痛早期使用抗炎类的镇痛药，确实会使得疼痛的病程延长（类似为发展成慢性炎症），而使用非抗炎类的镇痛药，就没有这种效应。



在急性疼痛期注射anti-Ly6G抗体，部分清除小鼠体内的中性粒细胞，同样能够观察到疼痛病程的延长；疼痛小鼠在注射抗炎药地塞米松的同时，向其疼痛部位注射中性粒细胞，或中性粒细胞特异蛋白S100A8/A9，则能够抵消地塞米松带来的疼痛病程延长作用，提示中性粒细胞在急性疼痛期的炎症反应中具有重要作用。



通过一系列严谨的动物实验，研究人员终于可以确定：急性疼痛是否转变为慢性疼痛取决于早期的炎症反应强度，在这一阶段使用抗炎类镇痛药抑制炎症反应，会导致疼痛持续时间延长。

最后，为了在人群中验证抗炎类镇痛药/非抗炎类镇痛药的使用对慢性疼痛发生的影响，研究人员分析了英国生物银行数据库中报告有背痛病史的志愿者的疾病情况和用药史，得到的结论与动物实验相符合——在急性疼痛期使用非甾体抗炎药的患者，发展为慢性背痛的风险是使用非抗炎类镇痛药的患者的1.76倍（P=2.0 × 10−5），在急性背痛发作后的2-6年内，这些患者仍时不时遭受背痛的折磨。

“几十年来，非甾体抗炎药一直是治疗疼痛发作的首选药物，但我们的研究表明这种短期的治疗可能会带来长期的疼痛”，研究人员Jeffrey Mogil总结道。

也许是时候重新考虑我们治疗急性疼痛的方式了，毕竟除了非甾体抗炎药，我们还有很多非抗炎的镇痛药可以使用，当然在改写疼痛治疗指南之前，我们还需要更多的临床试验。