治愈美国前总统卡特癌症的“神奇疗法”，到底有多厉害？！

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近年来，肿瘤免疫疗法给癌症的治疗带来了奇迹，给人类抗癌史添加了一个又一个的里程碑成果。它治愈了美国前总统卡特的肿瘤，也让7岁急性淋巴性白血病女孩的癌细胞消失，未来它还会帮助更多的患者对抗癌症。


那么，什么是肿瘤免疫疗法？它的发展史如何？今天我们来探个究竟。

什么是免疫治疗

肿瘤免疫疗法是应用免疫学的原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并将免疫细胞和效应分子输注人体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。

免疫治疗相对于传统化疗或靶向治疗有一个本质区别：它作用于免疫细胞，而不是癌细胞。

正常情况下，机体的免疫系统就像“警察”，时刻在我们的身体内寻找“不法分子”（病原体或癌细胞）并加以消灭。癌细胞很聪明，它会伪装成“好人”，因此能够躲避免疫细胞的捕捉，不受控制地增殖。免疫治疗使癌细胞能够重新被我们机体的免疫系统识别，从而达到杀伤癌细胞的作用。

做一个比喻吧：免疫治疗就像往土壤里添加除草肥料，改善土壤环境 。加肥料能够使土壤肥沃，帮助控制杂草，使花园恢复健康。

免疫治疗正是利用这个机制向机体内输注免疫检查点抑制剂，使癌细胞能够重新被我们机体的免疫系统所识别，从而达到杀伤癌细胞的作用。

目前研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂包括CTLA-4、PD-1 、PD-L1的抑制剂。

中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准多种免疫检查点抑制剂上市，用于特定的非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤等病人的治疗。

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免疫治疗的方法有哪些？

1.细胞因子药物
细胞因子就是免疫细胞活化以后产生的一些有效的成分。

这些成分能够在免疫系统中起到活化免疫细胞的作用，例如我们在临床上用的白细胞介素-2 、γ-干扰素和胸腺肽都属于这一类物质——通过制药的工艺纯化制造出成品给肿瘤患者使用。



但是这些细胞因子类药物半衰期都非常短，所以到目前为止这些药物并没有形成治疗肿瘤的主力军。

2. 抗体药物
第二类免疫治疗的方法就是抗体药物。

近期最热门的抗肿瘤明星药PD-1抗体就属于抗体药物。



PD-1的抗体和其他抗体药物作用机理完全不一样。狡猾的肿瘤会通过产生一些抑制性物质来麻痹免疫系统，甚至有一些肿瘤还会有特殊武器，它的细胞膜上有一种能够抑制免疫细胞的分子叫PD-L1，肿瘤会通过逐步诱导杀伤性细胞表达叫PD-1的分子，两者一旦结合就启动免疫细胞的自杀机制，让其失去了对肿瘤的攻击力。这就好比汽车上的刹车，简单来说就是肿瘤细胞通过PD-1与PD-L1的结合踩免疫细胞的刹车。

因此，科学家发明的PD-1的抗体结合到免疫细胞的PD-1上，就相当于给刹车松绑了，这时杀伤性淋巴细胞就会重新获得对肿瘤的杀伤力，这是PD-1抑制剂在治疗肿瘤的机理上的特殊之处。


3.细胞治疗
免疫治疗第三类就是细胞治疗。

在我们人体当中有很多种抗肿瘤的免疫细胞，现在临床上免疫细胞治疗技术历经了三十几年的发展，发明了很多免疫细胞治疗技术，像早期的LAK细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞），TIL细胞（肿瘤浸润性淋巴细胞），以及之前国内比较盛行的CIK细胞（细胞因子诱导的杀伤性细胞）。

除了CIK细胞治疗，还有DC细胞（树突状细胞）治疗、NKT细胞（自然杀伤细胞）治疗，这些治疗方法大同小异，都是通过把患者或健康人血液中有效的淋巴细胞分离出来，再通过不同的营养物质让其有效抗肿瘤成分不断的发展壮大到一定的数量后，将它收集回输给患者，所以又叫免疫细胞过继回输。

近两年还有一个非常热门的细胞治疗的方法叫CAR-T技术，简单来说它就是一个人工制造的杀伤性细胞。



我们知道细胞杀伤的时候，它要能够找到肿瘤的靶标，但在人体的免疫系统当中能够精确识别肿瘤的这种靶细胞还是非常少的，所以科学家就考虑能不能给这些杀伤细胞装上一双眼睛、装上一根天线让它更准确识别肿瘤细胞，这样提高了杀伤的准确性和效率。

于是，科学家们把能够识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体加入T细胞上来治疗难治型的淋巴瘤，并且通过临床试验大获成功，所以CAR-T技术目前成为细胞治疗的一个很重要的分支。

免疫治疗有哪些副作用？

其实，所谓的免疫治疗的副作用，就是免疫检查点相关不良反应。免疫抑制剂的使用，会打破免疫系统原有的平衡，从而引起一系列免疫相关的不良反应。

免疫治疗带来的一系列副作用有个统一名称，叫“免疫相关不良事件”(immune-relatedadverse events，缩写为irAE)。据统计，大约有2/3的患者会出现免疫治疗相关不良事件。

免疫不良反应发生的器官最常见的有：皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺。具体反应则是：皮肤出现皮疹、瘙痒症、反应性毛细血管增生症；胃肠系统出现胃炎、结肠炎、回肠炎；而内分泌系统出现不良反应多为甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、糖尿病等。

另外，免疫不良反应发生的器官较为罕见的则是：神经系统和心血管系统。

大多数的免疫治疗临床上的副作用还是比较小的，但是PD-1抑制剂相对特殊，因为它是将PD-1抗体注射到人体，激活表达PD-1的杀伤性免疫细胞，对于它的可控性就会相对弱一些。所以PD-1治疗输入人体，那么患者体内的免疫系统被激活后就会释放大量的细胞因子，这个时候就会产生“细胞因子风暴”，所谓细胞因子风暴，其实就是一种猛烈的免疫反应或者说是炎症反应。

免疫细胞跑去与癌细胞激烈交火，细胞因子就是免疫细胞发射的子弹之一，在可控范围内，恰好把癌细胞杀灭，又不伤及平民。

但是如果免疫系统过度激活，战斗太剧烈了，火光冲天，流弹横飞，就有可能把平民的房子烧了，把无辜的难民打死了，甚至伤及自己的友军。这就是细胞因子风暴，这里面最重要的细胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及干扰素α等。


所以说在PD-1的使用过程中，我们要警惕这种免疫激活引起的“细胞因子风暴”。当然，接受PD-1抑制剂治疗的病友发生细胞因子风暴，还是比较少见的。

总结来说，免疫相关不良反应以轻、中度为主，整体发生率低于化疗，且耐受性良好，大部分为可逆性。

早发现绝大多数的副作用是可预防、可控制的。

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如何预防？

既然免疫治疗可能出现不良反应，那么该如何预防呢？

首先，不要在太阳下暴晒、洗脸洗澡可以用一些婴儿使用的洗涤剂，或者只用温水清洗。



其次，保持皮肤的湿润，比如使用含尿素或甘油的保湿剂来涂抹皮肤。但值得注意的是，要按毛发生长方向涂抹，这样有助于降低毛囊炎的发生。平时也要注意不能把皮肤弄破。



在饮食上，尽量做到少食多餐。芹菜、豆芽、韭菜这类粗纤维的食物尽量少吃，牛肉、猪肉等产气的食物也尽量少吃。还要注意少辣、少糖，不吃生冷的食物，咖啡和酒也暂时不能饮用。



用药后的注意事项

首先，专业的医生会根据你的具体情况，选用最优的治疗方案。

其次，不要以为医生给你开的检查单：生化、心电图、CT、甲状腺功能……都是一些可查可不查的常规检查。这些检查很必要！也很重要！！一定记住这些检查是医生需要了解你的肝功能、肾功能、血糖、甲状腺功等能来判断你有没有出现相应的不良反应，及时给予处理，避免了你的痛苦。

大多数免疫相关不良反应可以通过暂停给药或使用皮质类固醇激素得到控制并且可以逆转 。所以，医生开的每项检查都要做，结果返回给医生看！

还有，护士还会根据药物的输注要求使用专用的输液器，输液的速度也会根据用药要求给你调节好的。

最后，与传统化疗比较，免疫相关不良反应延迟出现，持续时间更长。由于你住院时间短，有的反应可能在你出院后出现，大多数不良反应是发生在用药后几周到3个月之间。